MedBio科研用卡博替尼原料技术资料|上海库存现货秒发

2021-02-03

基本信息:

中文名:N-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二羧酰胺

英文名:cabozantinib

中文别名:博卡替尼 | 卡博替尼 | N-[4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基]-N'-(4-氟苯基)-1,1-环丙烷二甲酰胺 | 卡赞替尼

货号:MED10422

品牌:MedBio

CAS:849217-68-1

描述:

Cabozantinib是一种有效的多受体酪氨酸激酶抑制剂,抑制VEGFR2,c-Met,Kit,Axl 和 Flt3 的 IC50 分别为0.035,1.3,4.6,7 和 11.3 nM。

物理性质:

结构式

密度

1.4±0.1 g/cm3

沸点

758.1±60.0 °C at 760 mmHg

分子式

C28H24FN3O5

分子量

501.506

闪点

412.3±32.9 °C

精确质量

501.170013

PSA

98.78000

LogP

4.84

蒸汽压

0.0±2.6 mmHg at 25°C

折射率

1.688

 

研究及应用:

研究

Cabozantinib是MET和VEGFR2的有效抑制剂,IC50值分别为1.3和0.035 nM。 Cabozantinib也抑制MET激活激酶结构域突变Y1248H,D1246N或K1262R(分别为IC50 = 3.8,1.18和14.6nM)。卡博替尼显示出对几种激酶的强烈抑制作用,这些激酶也与肿瘤病理生理学有关,包括KIT,RET,AXL,TIE2和FLT3(分别为IC50 = 4.6,5.2,7,14.3和11.3nM)。在细胞试验中,Cabozantinib抑制MET和VEGFR2以及KIT,FLT3和AXL的磷酸化,IC50值分别为7.8,1.9,5.0,7.5和42μM。在许多人肿瘤细胞系中评估了Cabozantinib对增殖的作用。携带扩增MET的SNU-5和Hs746T细胞对Cabozantinib最敏感(IC50分别为19和9.9 nM);然而,缺乏MET扩增的SNU-1和SNU-16细胞更具抗性(IC50分别为5,223和1,149nM)。 MDA-MB-231和U87MG细胞对Cabozantinib的敏感性水平相当(IC50分别为6,421和1,851 nM),而H441,H69和PC3细胞系对Cabozantinib最不敏感,IC50值为21,700,20,200,分别为10,800 nM。此外,与野生型BaF3细胞(IC50 = 9,641 nM)相比,表达人FLT3-ITD(急性髓性白血病中的活化突变)的BaF3细胞对Cabozantinib敏感(IC50 = 15 nM)[2]。

体内研究

Cabozantinib(XL184)后肿瘤血管分布减少,3 mg / kg时降低67%,30 mg / kg降低83%[1]。在小鼠模型中,Cabozantinib显着改变肿瘤病理学,导致肿瘤和内皮细胞增殖减少,同时增加细胞凋亡和乳腺癌,肺癌和胶质瘤肿瘤模型中肿瘤生长的剂量依赖性抑制。重要的是,用Cabozantinib治疗不会增加转移实验模型中的肺肿瘤负荷,已经观察到VEGF信号传导抑制剂不靶向MET。基于体重剂量,Cabozantinib血浆暴露在大鼠中比在小鼠中高6至10倍,这导致在大鼠中诱导肿瘤生长抑制/消退的较低剂量比在小鼠中小。卡博替尼的亚慢性给药在小鼠和大鼠中具有良好的耐受性,没有毒性迹象,这通过在治疗期间稳定和/或增加体重来确定[2]。

激酶实验

使用荧光素酶偶联的化学发光,33P-磷酰基转移或AlphaScreen技术测定Cabozantinib对270种人激酶的广泛组的抑制特性。使用重组人全长,谷胱甘肽S-转移酶标签或组氨酸标签融合蛋白,并且通过测量每种相应激酶在Km或低于Km的ATP浓度下肽底物聚(Glu,Tyr)的磷酸化来确定IC 50值。通过测定ATP浓度范围内的IC50值,使用AlphaScreen Assay评估激酶抑制的机制[2]。

细胞实验

在多种人肿瘤细胞系中评估了Cabozantinib对增殖的影响,包括含有扩增的MET,SNU-1和SNU-16细胞的SNU-5和Hs746T细胞,MDA-MB-231和U87MG细胞,H441,H69,和PC3细胞系,以及BaF3细胞。将细胞在含有10%FBS的培养基中一式三份接种过夜。第二天,用连续稀释的Cabozantinib处理细胞48小时,然后使用Cell Proliferation ELISA,BrdUrd分析增殖[2]。

动物实验

小鼠[1] C57BL / 6背景中的RIP-Tag2小鼠用作肿瘤模型。除非另有说明,否则RIP-Tag2小鼠在治疗开始时为10周龄。将Cabozantinib以5mg / mL的浓度悬浮于无菌盐水或水中,并通过管饲法每天施用7天。每天通过强饲法治疗7天的小鼠研究剂量依赖性效应:XL880(1,10,20,40或60 mg / kg),Cabozantinib(3,10,30,40或60 mg / kg)或XL999 (25,40,50,60或75 mg / kg)。在用XL880(40mg / kg)处理6小时,1,4,7或14天的小鼠中研究作用的时间过程。在用XL880(40mg / kg)处理7天的小鼠中研究戒断的影响,然后在0天,2天,7天或14天不进行治疗。每组含有4-6只小鼠。小鼠[2]使用雌性nu / nu小鼠。将H441细胞(3×106)皮内植入后腹部,当肿瘤达到约150mg时,使用下式计算肿瘤重量:(肿瘤体积=长度(mm)×宽度2(mm2)] / 2,小鼠随机分组(每组n = 5)并口服单次100mg / kg剂量的Cabozantinib或载体。在指定的时间点收集肿瘤。合并的肿瘤裂解物用抗MET进行免疫沉淀,并用抗磷酸酪氨酸MET进行Western印迹。印迹剥离后,定量总MET作为上样对照。大鼠[2]在雌性Wistar大鼠的第0天,将C6细胞(5×106)皮下接种到后腹部。当肿瘤达到约250mg(3)植入后4天),将大鼠随机分组(每组8只)并用卡博替尼或水载体口服,每日一次口服治疗12天。通过口服强饲法以2mL / kg给予卡博替尼。每日收集体重,并测量肿瘤重量每周收集两次。百分比肿瘤生长抑制/回归值表示如下:1 - [(第0天的平均治疗肿瘤重量 - 第0天的平均肿瘤重量)/(最后一天的平均载体肿瘤重量 - 第0天的平均肿瘤重量)] ×100。通过单向ANOVA进行Cabozantinib治疗的肿瘤与媒介物治疗的肿瘤相对于给药前肿瘤的统计学分析,其显着性定义为P <0.05。在最终剂量后4小时收集血液,并制备血浆以确定卡博替尼的浓度。

参考文献

[1]. You WK, et al. VEGF and c-Met blockade amplify angiogenesis inhibition in pancreatic islet cancer. Cancer Res, 2011, 71(14), 4758-4768.

[2]. Yakes FM, et al. Cabozantinib (XL184), a novel MET and VEGFR2 inhibitor, simultaneously suppresses metastasis, angiogenesis, and tumor growth. Mol Cancer Ther, 2011, 10(12), 2298-2308.

[3]. Fuse MA, et al. Combination Therapy With c-Met and Src Inhibitors Induces Caspase-Dependent Apoptosis of Merlin-Deficient Schwann Cells and Suppresses Growth of Schwannoma Cells. Mol Cancer Ther. Mol Cancer Ther. 2017 Nov;16(11):2387-2398.

 

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MED19296 PHA-665752 ,477575-56-7 MedBio ≥98% 10mM (in 1mL DMSO) ¥889.00
MED19302 (R)-Crizotinib ,877399-52-5 MedBio ≥98% 50mg ¥989.00
MED19302 (R)-Crizotinib ,877399-52-5 MedBio ≥98% 10mM (in 1mL DMSO) ¥739.00
MED19302 (R)-Crizotinib ,877399-52-5 MedBio ≥98% 100mg ¥1389.00
MED19302 (R)-Crizotinib ,877399-52-5 MedBio ≥98% 10mg ¥489.00
MED19351 PF-04217903 ,956905-27-4 MedBio ≥98% 5mg ¥689.00
MED19351 PF-04217903 ,956905-27-4 MedBio ≥98% 25mg ¥2089.00
MED19351 PF-04217903 ,956905-27-4 MedBio ≥98% 10mM (in 1mL DMSO) ¥779.00
MED19351 PF-04217903 ,956905-27-4 MedBio ≥98% 100mg ¥4689.00
MED19333 MK-8033 ,1001917-37-8 MedBio ≥98% 50mg ¥16549.00
MED19333 MK-8033 ,1001917-37-8 MedBio ≥98% 10mg ¥6949.00
MED19333 MK-8033 ,1001917-37-8 MedBio ≥98% 5mg ¥4285.00
MED19333 MK-8033 ,1001917-37-8 MedBio ≥98% 2mg ¥2852.00
MED19336 PF-04217903 methanesulfonate ,956906-93-7 MedBio ≥98% 100mg ¥4689.00
MED19336 PF-04217903 methanesulfonate ,956906-93-7 MedBio ≥98% 25mg ¥2089.00
MED19336 PF-04217903 methanesulfonate ,956906-93-7 MedBio ≥98% 5mg ¥689.00
MED19387 ZM 323881 HCl ,193000-39-4 MedBio ≥98% 10mg ¥1289.00
MED19387 ZM 323881 HCl ,193000-39-4 MedBio ≥98% 50mg ¥5189.00
MED19366 AMG-458 ,913376-83-7 MedBio ≥98% 5mg ¥2609.00
MED19366 AMG-458 ,913376-83-7 MedBio ≥98% 10mg ¥3629.00
MED19421 NPS-1034 ,1221713-92-3 MedBio ≥98% 25mg ¥3709.00
MED19421 NPS-1034 ,1221713-92-3 MedBio ≥98% 50mg ¥5929.00
MED19421 NPS-1034 ,1221713-92-3 MedBio ≥98% 5mg ¥1177.00
MED19421 NPS-1034 ,1221713-92-3 MedBio ≥98% 10mM (in 1mL DMSO) ¥1430.00
MED19421 NPS-1034 ,1221713-92-3 MedBio ≥98% 100mg ¥8149.00
MED19421 NPS-1034 ,1221713-92-3 MedBio ≥98% 10mg ¥1849.00
MED19416 Altiratinib ,1345847-93-9 MedBio ≥98% 10mg ¥1489.00
MED19416 Altiratinib ,1345847-93-9 MedBio ≥98% 50mg ¥4489.00
MED19416 Altiratinib ,1345847-93-9 MedBio ≥98% 10mM (in 1mL DMSO) ¥1189.00
MED19416 Altiratinib ,1345847-93-9 MedBio ≥98% 25mg ¥2489.00